Los tratamientos que se puedan desarrollar a partir de este avance no estarían listos en el corto plazo.
(Este artículo apareció en Julio de 2013. Lo re-publicamos cada año por su interés)
Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts son los primeros en demostrar que una forma natural del cromosoma X puede ser “desviada” para neutralizar el cromosoma responsable de la trisomía 21, también conocida como síndrome de Down, un trastorno genético caracterizado por deterioro cognitivo.
El descubrimiento proporciona la primera evidencia de que el defecto genético subyacente responsable del síndrome de Down puede ser suprimido en las células en cultivo (in vitro). Esto allana el camino para que los investigadores estudien las patologías celulares e identificar las vías implicadas en el trastorno, un objetivo que hasta ahora ha sido difícil de lograr. De lograrse, va a mejorar la comprensión de los científicos sobre la biología básica subyacente en el síndrome de Down y algún día podría ayudar a establecer objetivos terapéuticos potenciales para futuros tratamientos. Los detalles del estudio fueron publicados en línea en la revista Nature .
Los seres humanos nacen con 23 pares de cromosomas, incluyendo dos cromosomas sexuales, para un total de 46 en cada célula. Las personas con síndrome de Down nacen con tres (y no dos) copias del cromosoma 21, y este “trisomía 21″ produce discapacidades cognitivas, inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer, un mayor riesgo de leucemia infantil, defectos cardíacos e inmunológico y disfunción del sistema endocrino. A diferencia de los trastornos genéticos causados por un solo gen, la corrección genética de un cromosoma entero en células trisómicas ha sido un imposible, incluso en las células cultivadas. Hasta hoy.
Mediante el uso del ARN llamado XIST, que normalmente es el responsable para el apagado de uno de los dos cromosomas X que se encuentran en los mamíferos hembras, lo científicos han demostrado que la copia extra del cromosomas 21 responsables de síndrome de Down se puede silenciar en el laboratorio utilizando las células madre derivadas del paciente.
La función natural del gen XIST, localizado en el cromosoma X, es silenciar efectivamente uno de los dos cromosomas sexuales X en las células femeninas, haciendo la expresión de los genes ligados a X similar a la de los hombres, que tienen sólo un cromosoma X. El ARN XIST se produce temprano en el desarrollo de uno de los dos cromosomas X de la hembra, y este único ARN a “marca” el cromosoma X y modifica su estructura de manera que su ADN no puede ser expresado para producir las proteínas y otros componentes. Esto efectivamente hace que la mayor parte de los genes en el cromosoma extra inactiva.
Los colegas replicaron esto que ocurre en el cromosoma X pero en el cromosoma 21 extra en las células trisómicas. Para hacer esto tomaron las células madre pluripotentes inducidas derivados de células de fibroblastos donados por un paciente con síndrome de Down porque las células madre tienen la capacidad especial para formar diferentes tipos de células del cuerpo. Su trabajo demostró que el gen XIST podría insertarse en un lugar específico en el cromosoma mediante la tecnología nucleasa del dedo de zinc (ZFN), una herramienta clave proporcionada por colaboradores de Sangamo BioSciences, Inc., una compañía de biotecnología con sede en Richmond, California. Además, el ARN del gen XIST insertado en los genes efectivamente reprime todo el cromosoma extra, volviendo a los niveles de expresión de genes casi normal y silenciando efectivamente el cromosoma.
Este hallazgo abre varias nuevas vías para que los científicos de traslación para estudiar el síndrome de Down en formas que no eran posibles. La determinación de las patologías celulares subyacentes y las vías y genes responsables del síndrome no habían sido del toto dilucidadas previamente debido a la complejidad de la enfermedad y la variación genética y epigenética normal entre las personas y las células.
Algún día será posible generar nuevos descubrimientos usando este método algún para identificar nuevos agentes terapéuticos para trastornos cromosómicos como el síndrome de Down o quien sabe si poder utilizar el método in vivo.
En el corto plazo, la corrección de las células con síndrome de Down en células de cultivo acelerarán los estudio de la patología celular y y también en el largo plazo, el desarrollo potencial de las” terapias cromosómicas”, que utilizan estrategias epigenéticas. Las estrategias terapéuticas para las anormalidades cromosómicas comunes como el síndrome de Down han recibido muy poca atención por mucho tiempo por lo difícil de su abordaje. Los colegas de UMASS ahora podrán utilizar esta tecnología para probar si la terapia cromosoma puede corregir las patologías observadas en modelos de ratón con síndrome de Down.
Referencia
Jun Jiang, Yuanchun Jing, Gregory J. Cost, Jen-Chieh Chiang, Heather J. Kolpa, Allison M. Cotton, Dawn M. Carone, Benjamin R. Carone, David A. Shivak, Dmitry Y. Guschin, Jocelynn R. Pearl, Edward J. Rebar, Meg Byron, Philip D. Gregory, Carolyn J. Brown, Fyodor D. Urnov, Lisa L. Hall, Jeanne B. Lawrence. Translating dosage compensation to trisomy 21. Nature, 2013; DOI:10.1038/nature12394
Fuente: bioblogia.com
A Julio 2026 este dominio «bioblogia.com» ya no está funcionando, pero el abstract linkeado en si y pegamos parte a continuación:
- Published:
Translating dosage compensation to trisomy 21
Abstract
Down’s syndrome is a common disorder with enormous medical and social costs, caused by trisomy for chromosome 21.
We tested the concept that gene imbalance across an extra chromosome can be de facto corrected by manipulating a single gene, XIST (the X-inactivation gene).
Using genome editing with zinc finger nucleases, we inserted a large, inducible XIST transgene into the DYRK1A locus on chromosome 21, in Down’s syndrome pluripotent stem cells.
The XIST non-coding RNA coats chromosome 21 and triggers stable heterochromatin modifications, chromosome-wide transcriptional silencing and DNA methylation to form a ‘chromosome 21 Barr body’.
This provides a model to study human chromosome inactivation and creates a system to investigate genomic expression changes and cellular pathologies of trisomy 21, free from genetic and epigenetic noise.
Notably, deficits in proliferation and neural rosette formation are rapidly reversed upon silencing one chromosome 21.
Successful trisomy silencing in vitro also surmounts the major first step towards potential development of ‘chromosome therapy’.